Das jährliche Brustkrebstreffen in San Antonio versammelte Ende 2023 für einige Tage Kliniker und Forscher, um Fortschritte auf diesem Gebiet zu diskutieren. Während in den letzten Jahrzehnten Fortschritte bei der Früherkennung erzielt wurden, sorgen die jüngsten Innovationen bei metastasiertem Brustkrebs – also Krebs, der sich auf entfernte Körperteile wie Knochen, Gehirn oder Lunge ausgebreitet hat – weiterhin für Aufregung. In den USA wird jährlich bei etwa 40.000 Frauen und 4.000 Männern metastasierter Brustkrebs diagnostiziert, und etwa 200.000 Amerikaner leben mit einer fortgeschrittenen Erkrankung.
Doch jedes Jahr wird bei fast 300.000 US-Bürgern Brustkrebs diagnostiziert, und die Gefahr, dass sich diese nicht metastasierende Erkrankung in eine metastasierende Erkrankung verwandelt, verdeutlicht dieses Problem noch mehr. Zwei Drittel aller Brustkrebspatientinnen leiden an einer Brustkrebsart, die als Hormonrezeptor-positiv (HR+) bezeichnet wird. Bei diesen Patienten bestand ein wesentlicher Teil der Behandlung darin, die Aktivität von Hormonen wie Östrogen zu reduzieren, die das Wachstum von Krebszellen fördern. Im Jahr 2017 wurde der Standardbehandlungsansatz dahingehend geändert, dass nun eines von drei Medikamenten namens CDK4/6-Inhibitoren eingesetzt wird – Abemaciclib (Markenname: Verzenio), Ribociclib (Markenname: Kisqali) oder Palbociclib (Markenname: Ibrance). Diese Medikamente werden zusammen mit anderen Medikamenten verwendet, die den Hormonspiegel verändern, wie zum Beispiel Letrozol oder Fulvestrant.
Diese Medikamente haben sowohl das PFS (progressionsfreies Überleben oder die Zeit, bis die Krankheit wieder zu wachsen beginnt) als auch das Gesamtüberleben der Patienten verbessert, obwohl dies viel bescheidener ist und die 5-Jahres-Überlebensrate für diese Klasse bei etwa 30 % liegt. Leider scheinen viele Patienten von Natur aus resistent gegen diese Therapien zu sein und profitieren überhaupt nicht davon, und die meisten anderen entwickeln mit der Zeit eine Resistenz, was das Fachgebiet dazu zwingt, darüber nachzudenken, was als nächstes im Bereich der Post-CDK4/6-Inhibitoren kommt. Zwar gab es Fortschritte bei der Entwicklung von Medikamenten, die den Hormonspiegel anpassen können, sie haben jedoch nicht zu einer wesentlichen Verbesserung der Lebenserwartung von Menschen mit der Krankheit geführt. Daher besteht weiterhin Bedarf an neuen Therapien, die einen größeren Unterschied bei der Verbesserung der Überlebensraten bewirken können.
Aber die Branche reagiert und mehrere neue Medikamente wurden in den letzten Jahren klinisch eingesetzt, mit dem Ziel, zusätzliche Optionen zu bieten, um den Einsatz einer Chemotherapie zu verzögern und das Gesamtüberleben zu erhöhen.
Der Konsens besteht nun darin, dass diese CDK4/6-Inhibitor-resistenten Brustkrebspatientinnen auf verschiedene genetische Störungen untersucht werden sollten, die nun im Hinblick auf neuartige Therapien umsetzbar sind. Olaparib, Capivasertib oder Everolimus sind allesamt Neuzugänge im Arsenal der Post-CDK4/6-Inhibitoren. Dieser Einsatz von Präzisions-Onkologie-Screening im Brustkrebsbereich unterstreicht die Beobachtung, dass nicht alle metastasierenden Erkrankungen gleich sind und dass diese Heterogenität ein Verständnis auf der Ebene einzelner Patienten erfordert und dass Therapien möglicherweise nacheinander verabreicht werden müssen, wenn sich die Krankheit entwickelt. Selbst wenn ein Patient auf eine Chemotherapie umsteigen muss, steht für viele nun möglicherweise eine weniger toxische Option zur Verfügung. Enhertu ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) oder eine Chemotherapie, die an einen Antikörper gekoppelt ist, der den Her2-Rezeptor erkennt.
Diese Therapie wurde mit großem Getöse genehmigt, da sie dazu beiträgt, die Chemotherapie gezielt auf die Her2+-Tumorzelle auszurichten, und nachweislich die Toxizität im Vergleich zur ungebundenen Chemotherapie verringert. Viele Patienten mit CDK4/6-Inhibitor-Resistenz wurden nun mit der Einführung einer neuen Biomarker-Bezeichnung, Her2 niedrig, als für diese Therapie geeignet eingestuft.
Natürlich bringen alle diese neuen Therapien potenzielle Nebenwirkungen mit sich, und das ist einer der Gründe für die robuste Pipeline neuer Therapien in der klinischen Phase-1-Studie oder im präklinischen Umfeld. Die bei den CDK4/6-Inhibitoren beobachtete klinische Resistenz scheint zumindest teilweise auf die Aktivierung eines zuvor unbehandelten Ziels, CDK2, zurückzuführen zu sein. Während auf diesem Gebiet mehrere Jahrzehnte lang erfolglos versucht wurde, CDK2 medikamentös zu behandeln, sind im letzten Jahr neue, spezifischere CDK2-Monotherapien in Phase-1-Studien (Ph1a) eingetreten (Pfizer, Blueprint Medicine, Incyclix, Incyte). Die CDK2-Monotherapien reagieren möglicherweise weniger gut, da beobachtet wurde, dass sowohl CDK4/6 als auch CDK2 gleichzeitig gehemmt werden müssen. Daher gibt es Bestrebungen, sie entweder mit vorhandenen CDK4/6-Inhibitoren wie Ibrance oder neuen, noch nicht getesteten CDK4-Inhibitoren wie Pfizer zu kombinieren testet eine neue CDK2- und CDK4-Inhibitor-Kombination und Beigene wird mit der Erprobung ihrer neuen Monotherapie-Kombinationen beginnen.
Die unglaubliche Konzentration auf den Bereich des arzneimittelresistenten Brustkrebses wird wahrscheinlich die Entwicklung von Therapien vorantreiben, die letztendlich auch bei anderen Tumorarten zum Einsatz kommen. Beispielsweise hat die Destiny-Studie im letzten Jahr gezeigt, dass Enhertu, das ursprünglich für eine andere Form von Brustkrebs, Her+ BC, entwickelt und zugelassen wurde, bei zahlreichen anderen Tumorarten ansprach, darunter Gebärmutter, Gebärmutterhals, Eierstöcke und Blase, also Her2+ den Weg für eine breitere Nutzung ebnen. Eine zweite Beobachtung ist, dass die Sequenzierung dieser neuen Therapien in Kombination mit der Biomarker-Analyse oder der Identifizierung zusätzlicher umsetzbarer Ziele bei jedem Patienten wichtig sein wird, um die therapeutische Pipeline für Patienten kontinuierlich zu erweitern. Die Schaffung eines Repertoires an Zusatzmöglichkeiten soll dazu beitragen, das Stigma des metastasierten Brustkrebses als tödliche Krankheit zu verringern.
Gemeinfreies Bild des National Cancer Institute
