Fäkale Mikrobiota-Transplantationen (FMTs) haben eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung von Krankheiten gespielt. Da sie aus vielen komplexen Bakterienstämmen bestehen, bieten FMTs ein optimales Ökosystem, um sich erfolgreich einzupflanzen und dem Wirt therapeutischen Wert zu verleihen. Technisch gesehen sind sie seit 700 v. Chr. (!) im Einsatz und im Jahr 1978 wurden FMTs allgemein als wirksam bei der Behandlung einer Krankheit mit bekannter Ursache anerkannt: Clostridium-difficile-Infektionen. In einigen Fällen erwiesen sich FMTs als wirksamer als Antibiotika, um Clostridium difficile, eine häufige Ursache von Durchfall, in Schach zu halten. In der Krebsimmuntherapie können FMTs dazu beitragen, bessere Prognosen für Patienten zu erzielen, die zuvor nicht auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren angesprochen haben.
FMT-Variabilität, Entwicklungs- und Liefernachteile können nicht ignoriert werden.
Wir haben viel von FMTs gelernt, doch als Therapeutikum gibt es klare Nachteile. Erstens können Krankheitserreger auch in gesunden Stuhlproben vorkommen, und wenn diese Krankheitserreger an Patienten weitergegeben werden, entstehen Sicherheitsrisiken. Zweitens sind FMTs bekanntermaßen schwer kommerziell zu skalieren und sehr variabel. Jeder Mensch beherbergt in seinem Darmmikrobiom eine Konstellation von Bakterienstämmen – eine Konstellation, deren absolute Bestandteile und relative Gesamthäufigkeit sich ständig ändern – so dass mit einem einzigen Stuhlgang nur wenige Patienten gleichzeitig behandelt werden können, was die Durchführung einer großen klinischen Studie unmöglich macht das das gleiche Arzneimittelmaterial in einer gesamten Kohorte testet. Aufgrund dieser Einschränkung haben Pharmaunternehmen versucht, Stuhlproben von mehreren Spendern zu bündeln, um den Anforderungen der klinischen Entwicklung gerecht zu werden. Es ist jedoch nicht möglich, dasselbe Arzneimittel erneut herzustellen, sobald eine klinische Reaktion festgestellt wurde.
Da FMTs von Charge zu Charge und von Versuch zu Versuch unkontrolliert sind, ist ein weiterer Nachteil dieses Therapeutikums sein Entwicklungsprozess. Zur Behandlung von C. diff wurden erfolgreich komplexe Fäkalienprodukte entwickelt. Dies liegt jedoch daran, dass die für die Behandlung von C. Diff wichtigen Spezies in fast allen gesunden menschlichen Fäkalien reichlich vorhanden sind. Dies war bei der Entwicklung von FMTs zur Behandlung über C diff hinaus nicht der Fall. FMTs haben sich als vielversprechend erwiesen, liefern jedoch weitgehend unterschiedliche Ergebnisse, und die Bemühungen, sie weiterzuentwickeln, verdeutlichen die Notwendigkeit, die Bakterienvielfalt von einzigartigen Stuhlspendern zu erfassen und dieses Material für von der FDA zugelassene Therapieversuche und kommerziellen Erfolg herzustellen.
Es gibt auch das Problem der FMT-Lieferung. Koloskopien sind das vorherrschende Format, obwohl auch gefrorene orale Kapseln klinisch getestet werden können. Die Invasivität der koloskopischen FMT-Verabreichung beschränkt die Patienten auf eine Einzeldosis, was eine Wiederholungs- und Erhaltungsdosierung unrealistisch macht. Und obwohl die orale gefrorene Kapsel FMT einfacher zu verabreichen ist, mangelt es ihr immer noch an großen Mengen an konsistentem Ausgangsmaterial, was eine wiederholte Dosierung unmöglich macht. Zusätzlich zu den Dosierungsbeschränkungen haben FMT-Produkte eine relativ kurze Haltbarkeitsdauer, was wiederum die Durchführung großer kontrollierter Studien mit demselben FMT-Material über eine gesamte Kohorte hinweg erschwert.
LBPs der nächsten Generation können die Leistungsfähigkeit des Darmmikrobioms freisetzen.
Um mikrobiombasierte Therapeutika voranzutreiben, müssen wir weiterhin die bakterielle Komplexität von FMTs erfassen, dies jedoch mit einem Prozess, der skalierbar und reproduzierbar ist und den Anforderungen der klinischen Entwicklung und letztendlich der Patientenbehandlung gerecht wird. Darüber hinaus müssen wir zur wirksamen Bekämpfung von Krankheiten in der Lage sein, das Darmmikrobiom als medikamentöses Organ zu nutzen. Dafür müssen wir zwei seit langem bestehende Herausforderungen bewältigen:
Das Mikrobiom verstehen: Welche Bakterienstämme kommen in einem einzigen Darm vor? Wo befinden sich diese Stämme? Und welche Reaktion lösen diese Stämme bei ihren Wirtszellen aus? Die Verwendung herkömmlicher molekularer Techniken zur Entschlüsselung all dessen reicht nicht aus. Konzeption und Entwicklung von Mikrobiom-Therapien mit unterschiedlichen Wirkmechanismen: Es reicht nicht aus, sich auf das Vorhandensein eines oder zweier Krankheitserreger zu verlassen. Wir brauchen vollständige, komplexe Ökosysteme, weil wir wissen, dass Mikroben – genau wie Menschen! – sind unglaublich sozial und gemeinsam stärker.
Die gute Nachricht ist, dass die Antwort auf diese beiden Herausforderungen möglicherweise in lebenden biotherapeutischen Produkten (LBPs) der nächsten Generation liegt. Durch ihre synergistische und komplementäre Wirkung zu bestehenden Therapien bieten LBPs eine sichere Methode zur gezielten Bekämpfung zugrunde liegender Krankheitsprozesse, allerdings über unterschiedliche Wege und mit größerer Wirksamkeit. Als lebende Mikroben können LBPs die Behandlungsergebnisse bei durch das Mikrobiom beeinflussbaren Erkrankungen verbessern, darunter solider Organkrebs, entzündliche Darmerkrankungen, Autoimmunerkrankungen und Stoffwechselstörungen. Darüber hinaus sind LBPs, wenn sie frei von Krankheitserregern sind, von Charge zu Charge unglaublich sicher und konsistent und können skaliert werden, um den Anforderungen der klinischen Entwicklung und der eventuellen Patientennachfrage gerecht zu werden.
Am wichtigsten ist, dass LBPs uns dabei helfen können, die Kraft des Darmmikrobioms freizusetzen. Die Mehrzahl der durch LBP adressierbaren Indikationen mit hoher Morbidität/Mortalität sind auf das Darmmikrobiom ausgerichtet, und es kann ein erheblicher Wert erschlossen werden, wenn man lernt, wie man die PK/PD menschlicher Darm-LBPs formuliert, dosiert und misst.
Die Kontrolle der LBP-Dosierung, Messung und Wirtsreaktionen werden der Schlüssel zum klinischen Erfolg sein.
Die FMT-Ära war produktiv, aber jetzt ist es an der Zeit, als Branche zusammenzuarbeiten, um die Entdeckung, Entwicklung und FDA-Zulassung von LBP-Arzneimitteln der nächsten Generation voranzutreiben. Dazu müssen wir in der Lage sein, die Dosierung des betreffenden LBP-Arzneimittelmaterials, die Messung dieses Arzneimittelmaterials (PK) und die Wirtsreaktion (PD) zu kontrollieren und schließlich zu standardisieren – und dies mit der gleichen Präzision wie bei Antikörpern oder Entwicklung kleiner Molekülarzneimittel. Bis zum Durchbruch im LBP-Bereich wird die Finanzierung weiterhin begrenzt bleiben. Daher müssen wir der Wertschöpfung durch kleine klinische Studien Priorität einräumen, die keine großen finanziellen Ressourcen erfordern, aber die einzigartigen Fähigkeiten von LBP-Therapeutika demonstrieren.
Letztendlich wird es von entscheidender Bedeutung sein, sich auf komplexe Darmkonsortien zu konzentrieren, damit wir lernen können, wie man die Wirkung eines LBP in diesem Organ formuliert, dosiert und misst. Indikationen, bei denen wir Sicherheits-, Dosierungs- und PK/PD-Studien in der vorgesehenen Patientenpopulation durchführen können, werden für den klinischen Erfolg von LBP von entscheidender Bedeutung sein, und Indikationen, bei denen ein frühes klinisches Ansprechen sinnvoll ist, werden schneller Wert schaffen und den Weg für die Finanzierung von Zulassungsstudien im Spätstadium ebnen. Giganten unserer Branche, die Pionierarbeit bei dieser Therapiemodalität geleistet haben, haben uns bereits den Weg nach vorne geebnet. Nutzen wir die günstige Gelegenheit, das klinische Versprechen von LBPs einzulösen!
Gemeinfreies Bild von C. diff-Bakterien des CDC
