Trotz aller Vorteile, die biologische Arzneimittel bei der Behandlung chronischer Erkrankungen bieten, erfordern diese Medikamente auch eine chronische Dosierung durch Injektion oder Infusion. Biotech-Unternehmen haben nach Möglichkeiten gesucht, die gleichen Ziele zu erreichen wie Biologika, allerdings mit Medikamenten, die oral verabreicht werden können. Orbis Medicines will dies mit peptidbasierten Therapien erreichen und arbeitet nun aus dem Verborgenen daran, seine Technologie weiterzuentwickeln.
Das in Kopenhagen ansässige Unternehmen Orbis startete am Donnerstag mit einer Startfinanzierung in Höhe von 26 Millionen Euro (ca. 28 Millionen US-Dollar) unter der Leitung von Novo Holdings und Forbion.
Peptide sind Ketten aus Aminosäuren. Sie können an Ziele binden, die für kleine Moleküle eine Herausforderung darstellen, was sie für die Arzneimittelforschung attraktiv macht, sagte Morten Døssing, Partner bei Novo Holdings und Vorstandsvorsitzender von Orbis. Die Hürde für die Entwicklung von Peptiden in oralen Formulierungen ist jedoch ihre schlechte orale Bioverfügbarkeit. Der Darm ist eine raue Umgebung, die Proteine und Peptide abbaut. Selbst wenn ein Peptid das Verdauungsökosystem überlebt, erschwert seine Größe – größer als ein kleines Molekül – die Passage durch die Darmwände. Folglich gelangt zu wenig Peptid in den Blutkreislauf, um eine therapeutische Wirkung auszuüben.
Die Peptidmedikamente von Orbis sind Makrozyklen, Verbindungen, die eine Ringform annehmen, deren größere Oberfläche dem Molekül Vielseitigkeit bei der Bindung an verschiedene Ziele verleiht. Diese Verbindungen stammen aus der Technologieplattform von Orbis, die die Entwicklung von Makrozyklen mit gewünschten Eigenschaften wie oraler Bioverfügbarkeit und Zellpermeabilität ermöglicht, um Ziele innerhalb von Zellen anzusprechen.
Makrozyklische Peptide haben in den Händen einiger großer Pharmaunternehmen bereits die klinische Entwicklung erreicht. Merck befindet sich im Spätstadium der klinischen Entwicklung eines Wirkstoffs, der das Leberprotein PCSK9 hemmt, um eine angeborene Form von hohem Cholesterinspiegel zu behandeln. Johnson & Johnson hat entscheidende Tests mit einem oral verabreichten Peptid zur Behandlung von Plaque-Psoriasis erreicht.
Døssing räumte zwar ein, dass die Kandidaten von Merck und J&J das Gebiet der oralen Peptid-Arzneimittelforschung vorangebracht haben, stellte jedoch fest, dass sie das Ergebnis jahrelanger chemischer Forschung und Entwicklung seien. Im Vergleich zu herkömmlichen Methoden, die Dutzende von Verbindungen gegen ein bestimmtes Ziel liefern, könne die Technologie von Orbis bis zu 100.000 Verbindungen herstellen, und das viel schneller, sagte er. Die Technologie testet diese Verbindungen und nutzt Techniken des maschinellen Lernens, um die nächste Reihe herzustellender Verbindungen vorherzusagen. Døssing beschreibt die Technologie als eine hochautomatisierte chemische Synthese- und Screening-Plattform. Was mit herkömmlichen Methoden Monate oder sogar Jahre dauern würde, kann mit der Orbis-Technologie in Wochen erledigt werden. Er behauptet, dass diese Plattform Arzneimittelkandidaten hervorbringen kann, die sich besser für die orale Verabreichung und die Zellpermeabilität eignen.
„Sie sind kleiner, zelldurchlässig und wir können sie in großem Maßstab herstellen“, sagte Døssing. „Wir sehen uns als ganz anders als andere Unternehmen in diesem Bereich.“
Orbis basiert auf Forschungen seiner wissenschaftlichen Mitbegründer Christian Heinis und Sevan Habeshian, Professoren an der Eidgenössischen Technischen Hochschule in Lausanne. Heinis ist außerdem Mitbegründer von Bicycle Therapeutics, einem in Cambridge, Großbritannien, ansässigen Unternehmen, das peptidbasierte Medikamente gegen Krebs entwickelt. Seine Medikamente bestehen aus Peptiden, die kreisförmig angeordnet sind und einem Rad ähneln, das das Unternehmen „Bicycles“ nennt. Während das Unternehmen Fortschritte macht, sind Fahrräder laut Døssing immer noch relativ groß und stellen weiterhin eine Herausforderung für die orale Zustellung dar.
Heinis hat seine Forschung mit Makrozyklen fortgesetzt und dabei zu Verbindungen geführt, die kleiner und besser für die orale Dosierung geeignet sind. Orbis wurde 2021 vom Seeds Investment-Team von Novo Holdings auf der Grundlage der Forschung des Wissenschaftlers gegründet. João Ribas, Leiter des Seeds Investment-Teams und vorläufiger Chief Business Officer von Orbis, sagte, dass sich das Unternehmen als Investor schon seit einiger Zeit mit Makrozyklen befasst. Heinis‘ Arbeit löse herausfordernde Probleme bei der Entwicklung makrozyklischer Arzneimittel, sagte er.
Ende letzten Jahres veröffentlichte Nature Chemical Biology einen Artikel, der die Anwendung der Orbis-Technologie auf das Krankheitsziel Thrombin beschreibt, ein Enzym, das an der Blutgerinnung beteiligt ist. Wissenschaftler konnten 8.448 zyklische Peptide synthetisieren und damit beweisen, dass es oral verfügbare Peptide gegen ein bestimmtes Ziel liefern kann.
Über konkrete Krankheitsziele hält sich Orbis vorerst zurück. Aber ganz allgemein sagte Døssing, Orbis wolle sich mit validierten Zielen befassen, die derzeit von Antikörpermedikamenten angesprochen werden. Neben der umständlichen Dosierung per subkutaner Injektion oder intravenöser Infusion erfordern diese Medikamente auch eine Kühlkette.
„Eine auf Antikörpern basierende Therapie, Subcu- oder IV-Dosierung ist nicht das, was der Patient wünscht“, sagte Døssing. „Wenn Sie eine Antikörpertherapie in ein orales Makrozyklusformat umwandeln können, ist das eine großartige Gelegenheit.“
Orbis wird die Finanzierung nutzen, um seine Makrozyklus-Technologie namens nGen weiterzuentwickeln und seine Pipeline an Medikamentenkandidaten namens nCycles aufzubauen. Døssing lehnte es ab, einen Zeitplan für die Einlieferung eines nCycle in die Klinik anzugeben. Der Start des Startups erfolgt zu einem Zeitpunkt, an dem sich die Branche der Makrozyklen aufheizt. Merck strebt im Rahmen einer kürzlich angekündigten Zusammenarbeit mit Unnatural Products die Entwicklung weiterer makrozyklischer Medikamente an, die sich auf ein nicht bekannt gegebenes onkologisches Ziel konzentrieren. Unterdessen verfolgt Astellas Pharma im Rahmen einer Partnerschaft mit PeptiDream, das über eine Plattformtechnologie zur Peptidentdeckung verfügt, makrozyklische Peptidmedikamente gegen Krebs.
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