Für eine chronische Stoffwechselerkrankung, bei der Fettansammlungen zu einer Verschlechterung der Leberfunktion führen, die letztendlich eine Organtransplantation erforderlich machen kann, gibt es jetzt ihre erste von der FDA zugelassene Therapie, eine einmal täglich einzunehmende Pille, die von Madrigal Pharmaceuticals entwickelt wurde.
Die Entscheidung der FDA vom Donnerstag gilt für Erwachsene mit nicht zirrhotischer nicht-alkoholischer Steatohepatitis (NASH). Die Zulassung gilt insbesondere für Personen, die eine mittelschwere bis fortgeschrittene Lebervernarbung, auch Fibrose genannt, erreicht haben. Das Medikament des in Conshohocken, Pennsylvania, ansässigen Unternehmens, das in der Entwicklung als Resmetirom bekannt ist, wird unter dem Markennamen Rezdiffra vermarktet.
„Wir hatten Patienten, die immer wieder auf etwas warteten, das sich auf die zugrunde liegende Fibrose im Zusammenhang mit NASH auswirken könnte, und dies stellt wirklich einen Meilenstein dar, an dem ich und viele andere ehrlich gesagt seit der Jahrhundertwende gearbeitet haben“, Stephen Harrison, medizinischer Direktor von Pinnacle Clinical Research und leitender Prüfer für Rezdiffras entscheidende klinische Studie, sagte während einer Madrigal-Telefonkonferenz am Donnerstagabend.
NASH wird manchmal als „stille Krankheit“ bezeichnet, da es selten zu Symptomen kommt. Aber die Erkrankung, die in vielen Leberbereichen mittlerweile als metabolische dysfunktionsassoziierte Steatohepatitis (MASH) bezeichnet wird, entwickelt sich mit der Zeit, da die Fettansammlung zu Entzündungen und Fibrose führt. Fibrose wird in vier Stadien eingeteilt, wobei Stadium 4 die Leberzirrhose ist. Da MASH keine Symptome aufweist, ist die genaue Prävalenz nicht bekannt. Die FDA gibt jedoch eine Schätzung an, dass in den USA etwa 6 bis 8 Millionen Menschen an dieser Krankheit mit mittelschwerer bis fortgeschrittener Lebervernarbung leiden. In diesem Bereich haben Patienten eine Fibrose im Stadium 2 oder 3.
Rezdiffra ist ein kleines Molekül, das auf einen Rezeptor in der Leber namens Schilddrüsenhormonrezeptor Beta (THR-beta) abzielt und diesen aktiviert. Dieser Rezeptor vermittelt die Stoffwechselaktivität im Organ, einschließlich der Senkung des Fettspiegels. Das Madrigal-Molekül aktiviert selektiv THR-beta, ohne gleichzeitig THR-alpha zu aktivieren und Sicherheitsprobleme auszulösen, die mit der Wirkung auf diesen Rezeptor verbunden sind. Resmetirom wurde in den Labors von Roche entdeckt; Madrigal lizenzierte 2011 die weltweiten Rechte an dem Molekül und begann mit der klinischen Entwicklung.
Die beiden Hauptziele der Phase-3-Studie bestanden darin, die Auflösung von MASH zu messen und eine Verbesserung der Fibrose um mindestens eine Stufe ohne Verschlechterung des Scores gemäß einer Skala zur Messung der Schwere der Lebererkrankung zu zeigen. In der Studie zeigten biopsiebestätigte Ergebnisse, dass bei 25,9 % der Patienten, denen eine niedrige Dosis des Madrigal-Arzneimittels verabreicht wurde, und bei 29,9 % der Patienten, die mit der hohen Dosis behandelt wurden, eine MASH-Rückbildung ohne Verschlechterung der Fibrose erreicht wurde. Im Placebo-Arm erreichten 9,7 % der Patienten dieses Ziel. Eine Verbesserung der Fibrose um mindestens eine Stufe wurde bei 24,2 % der Patienten in der Niedrigdosisgruppe und bei 25,9 % der Patienten in der Hochdosisgruppe erreicht. Nur 14,2 % der Patienten, die ein Placebo erhielten, erreichten dieses Ziel. Zu den Nebenwirkungen von Rezdiffra zählen Durchfall und Übelkeit. Die Ergebnisse wurden letzten Monat im New England Journal of Medicine veröffentlicht.
Die FDA-Zulassung umfasst drei Dosen Rezdiffra, die je nach Gewicht des Patienten dosiert werden und parallel zu Diät und Bewegung angewendet werden sollen. Obwohl in die klinische Studie Patienten aufgenommen wurden, deren Krankheit durch eine Leberbiopsie bestätigt wurde, ist eine Biopsie in der Packungsbeilage des Arzneimittels nicht vorgeschrieben. Die Diagnose der Patienten werde mit nicht-invasiven Tests gestellt, sagte Bill Sibold, CEO von Madrigal.
In einem Interview vor Bekanntgabe der Rezdiffra-Zulassung sagte Dr. Lisa Ganjhu, Gastroenterologin und Hepatologin an der NYU Langone Health, dass MASH im Rahmen routinemäßiger Stoffwechseltests diagnostiziert werden kann, die Teil der jährlichen Untersuchung eines Patienten sind. Wenn die Tests ein potenzielles Problem mit der Leber- oder Nierenfunktion erkennen lassen, könnte der nächste Schritt eine Ultraschalluntersuchung sein, die die Fettansammlung in der Leber erkennt. Ganjhu, der nicht an den klinischen Studien von Rezdiffra beteiligt war, sagte, dass nicht jede Fettlebererkrankung zu Fibrose führt. Sie fügte jedoch hinzu, dass das Madrigal-Medikament für Patienten vielversprechend sei, da es das erste Medikament sei, das nachweise, dass es diese Narbenbildung umkehren könne.
„Wir haben im Moment wirklich nichts außer Diät und Bewegung für Patienten“, sagte Ganjhu. „Das ist etwas, das sie ab Stufe 3 verbessern könnte [fibrosis] auf 2 oder Stadium 2 auf 1. Jede Verringerung der Fibrose verringert das Risiko, später eine Zirrhose oder andere Komplikationen zu entwickeln.“
Der Analyst von Leerink Partners, Thomas Smith, schrieb in einer Anlegermitteilung, dass das Label von Rezdiffra ein nahezu optimales Szenario für Madrigal darstelle. Abgesehen davon, dass keine Leberbiopsie erforderlich ist, gibt es keine unerwarteten Sicherheitsbedenken oder restriktiven Warnungen. Smith sagte, es bleibe abzuwarten, ob die Kostenträger Biopsie- oder Überwachungsanforderungen vorschreiben würden. Er fügte jedoch hinzu, dass die Zulassung von Rezdiffra als erste NASH/MASH-Therapie das Risiko für den gesamten Bereich verringert, in dem eine lange Liste von Unternehmen mit dem Scheitern klinischer Studien und regulatorischen Rückschlägen konfrontiert war.
„Wir gehen davon aus, dass die Zulassung des ersten Therapeutikums speziell für NASH den regulatorischen Weg erheblich entlastet und einen Präzedenzfall für andere Unternehmen schafft, die Therapeutikakandidaten für diese Indikation entwickeln“, sagte Smith. „Darüber hinaus gehen wir davon aus, dass die notwendigen Einführungsaktivitäten zur Sensibilisierung der Patienten, zur Aufklärung von Ärzten und zur Entwicklung von Kostenträgervereinbarungen, die für die Etablierung eines neuen kommerziellen Marktes von entscheidender Bedeutung sind, eine positive Grundlage für Folgeunternehmen schaffen werden.“
Zu den Unternehmen, die noch im Bereich der NASH/MASH-Arzneimittelentwicklung tätig sind, gehört Viking Therapeutics, dessen THR-beta-zielendes kleines Molekül sich in der Phase-2b-Testphase befindet. Zu den Unternehmen mit unterschiedlichen Ansätzen zur Behandlung der Stoffwechselstörung gehören 89bio, Akero Therapeutics und Sagimet Biosciences. Diabetes- und Adipositas-Medikamente, die auf den GLP-1-Rezeptor abzielen, zeigen ebenfalls das Potenzial zur Behandlung von MASH. Kürzlich veröffentlichten Boehringer Ingelheim und Eli Lilly ermutigende Zwischendaten für ihre jeweiligen Medikamente. Ganjhu von der NYU Langone erkannte das Potenzial von GLP-1-Medikamenten zur Behandlung von MASH an. Aber sie sagte, dass diese Medikamente dadurch wirken, dass sie insgesamt Fett reduzieren, während Rezdiffra speziell Fett in der Leber reduziert.
Madrigal legte für Rezdiffra einen jährlichen Großhandelspreis von 47.400 US-Dollar fest. Das liegt innerhalb der Preisspanne von 39.600 bis 50.100 US-Dollar, die der Arzneimittelpreisverband ICER als kosteneffizient erachtet. Sibold sagte, Rezdiffra sei ein hochwertiges Medikament zur Behandlung einer Krankheit, die eine hohe Belastung für Patienten und das Gesundheitssystem darstelle. Bei der Festlegung des Medikamentenpreises zielte Madrigal darauf ab, den Nutzen und den Zugang für den Patienten in Einklang zu bringen. Das Unternehmen geht davon aus, das Medikament im April auf den Markt zu bringen und es über ein begrenztes Netzwerk von Spezialapotheken zu vertreiben.
Bei der Entscheidung der FDA für Rezdiffra handelt es sich um eine beschleunigte Zulassung, die von Madrigal die Vorlage zusätzlicher Daten aus Bestätigungsstudien erfordert. Eine laufende Ergebnisstudie wird als Bestätigungsstudie dienen, um möglicherweise die vollständige FDA-Zulassung des Arzneimittels zu unterstützen.
