Ein Medikament des US-Unternehmens Gilead Sciences, das Anfang des Jahres im Rahmen eines Multimilliarden-Dollar-Deals erworben wurde, ist nun von der FDA als neue Behandlungsmethode für die primäre biliäre Cholangitis (PBC) zugelassen, eine seltene Lebererkrankung, die zu Leberversagen führen kann.
Die am Mittwoch bekannt gegebene Zulassung des Medikaments umfasst die Behandlung von Erwachsenen, deren Krankheit mit dem Standardmedikament PBC nicht ausreichend behandelt werden kann, sowie von Patienten, die dieses Medikament nicht vertragen. Das Gilead-Medikament Seladelpaar wird unter dem Markennamen Livdelzi vermarktet.
PBC ist eine seltene, fortschreitende Autoimmunerkrankung, die zu Entzündungen und Vernarbungen der Gallengänge der Leber führt. Die chronische Erkrankung, die die Leberfunktion beeinträchtigt, betrifft vor allem Frauen über 40 Jahre. Gilead schätzt, dass in den USA 130.000 Menschen an dieser seltenen Krankheit leiden. Die erste Behandlungslinie ist Ursodiol, ein altes Gallensteinmedikament, das später eine zusätzliche Zulassung für PBC erhielt. Ocaliva, ein von Intercept Pharmaceuticals (jetzt Teil von Alfasigma) entwickeltes Medikament, erhielt 2016 die FDA-Zulassung als Zweitlinienbehandlung für PBC. Diese einmal täglich einzunehmende Pille reduziert die Gallenproduktion und verhindert so, dass sie sich ansammelt und die Leber schädigt. Im Juni genehmigte die FDA das Ipsen-Medikament Iqirvo als weitere Zweitlinienbehandlung für PBC.
Livdelzi ist ein kleines Molekül, das an den Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptor Delta (PPAR Delta) bindet und diesen aktiviert. Dieser Rezeptor reguliert mehrere Stoffwechselprozesse, aber die Wirkungsweise von Livdelzi bei der Behandlung von PBC ist noch nicht vollständig verstanden. Veröffentlichte Forschungsergebnisse zu dem Medikament zeigen, dass die Aktivierung von PPAR Delta die Gallensäureproduktion senkt, indem das für die Synthese von Gallensäuren aus Cholesterin entscheidende Enzym herunterreguliert wird.
Livdelzi, eine einmal täglich einzunehmende Kapsel, wurde in einer placebokontrollierten Phase-3-Studie mit 193 Teilnehmern untersucht, von denen die meisten das Studienmedikament zusätzlich zur Standardtherapie mit Ursodeoxycholsäure erhielten. Das Hauptziel war eine zusammengesetzte Messung der biochemischen Reaktion. Die Ergebnisse zeigten, dass 62 % der mit dem Studienmedikament behandelten Teilnehmer eine solche Reaktion zeigten, verglichen mit 20 % derjenigen, die ein Placebo erhielten.
Der Schlüsselfaktor der kombinierten biochemischen Reaktion war die Messung der alkalischen Phosphatase (ALP), eines Enzyms, dessen erhöhte Werte auf Leberprobleme hinweisen. Hohe ALP-Werte gelten als Indikator für das Risiko einer Lebertransplantation und des Todes. In der zentralen Studie erreichten 25 % der Patienten in der Livdelzi-Gruppe nach 12 Monaten ALP-Werte im normalen Bereich, im Placeboarm dagegen null Teilnehmer. Einige Lebererkrankungen, darunter PBC, sind auch mit Pruritus oder starkem Juckreiz verbunden. In der klinischen Studie führte Livdelzi im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Verringerung des Pruritus. Die Ergebnisse wurden im Februar im New England Journal of Medicine veröffentlicht.
Die FDA-Entscheidung für das Gilead-Medikament ist eine beschleunigte Zulassung aufgrund der ALP-Reduktion. Auf derselben Grundlage erfolgten auch die beschleunigten Zulassungen der PBC-Medikamente Intercept und Ipsen. Diese Medikamente haben noch nicht gezeigt, dass sie PBC-Patienten zu einem längeren Leben verhelfen oder einen Rückgang der Leberfunktion verhindern können. Diese Vorteile müssen in Bestätigungsstudien nachgewiesen werden. Gilead sagte, dass die laufenden Tests von Livdelzi einen placebokontrollierten Bestätigungstest der Phase 3 umfassen, der die Auswirkungen des Medikaments auf das Überleben von Patienten mit kompensierter Leberzirrhose aufgrund von PBC beurteilen wird.
Ein wichtiges Unterscheidungsmerkmal bei der Markteinführung von Livdelzi könnte die Sicherheit sein. Auf dem Etikett von Intercepts Ocaliva befindet sich ein schwarzer Warnhinweis, da bei Patienten mit kompensierter oder dekompensierter Leberzirrhose das Risiko eines Leberfunktionsverlusts oder Leberversagens besteht. Obwohl Gileads Medikament ebenfalls nicht für Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose empfohlen wird, ist auf dem Etikett kein schwarzer Warnhinweis zu finden. Auch Ipsens PBC-Medikament ist nicht mit einem schwarzen Warnhinweis versehen.
Livdelzi wurde ursprünglich von Johnson & Johnson entwickelt. 2006 lizenzierte CymaBay Therapeutics das Medikament und trieb seine klinische Entwicklung voran. Die weit verbreitete Fettlebererkrankung, die heute als metabolische Dysfunktions-assoziierte Steatohepatitis (MASH) bezeichnet wird, war einst die Hauptindikation für das Molekül. Ein Sicherheitssignal führte 2019 zu einer klinischen Aussetzung durch die FDA. Als diese Aussetzung im folgenden Jahr aufgehoben wurde, beschloss CymaBay, sich auf die Entwicklung des Medikaments für PBC zu konzentrieren. Im vergangenen Winter, als das PBC-Medikament bereits von der FDA geprüft wurde, schloss Gilead einen 4,3 Milliarden Dollar schweren Deal zum Kauf von CymaBay ab. Letzten Monat zahlte Gilead der J&J-Tochter Janssen 320 Millionen Dollar, um etwaige zukünftige Lizenzgebühren für Livdelzi abzudecken.
Livdelzi ist nun Teil eines breiteren Gilead-Portfolios an Lebermedikamenten, zu dem auch das Hepatitis-C-Medikament Epclusa und die Hepatitis-B-Produkte Vemlidy und Viread gehören. Ein Gilead-Sprecher sagte, Livdelzi werde ab Anfang nächster Woche in Apotheken in den gesamten USA erhältlich sein. Preisinformationen werden in den nächsten Tagen veröffentlicht. Das Gilead-PBC-Medikament wird in Europa noch von den Behörden geprüft.
„Menschen, die an PBC leiden, warten seit vielen Jahren auf Fortschritte bei der Behandlung“, sagte Daniel O’Day, Chairman und CEO von Gilead, in einer vorbereiteten Erklärung. „Die heutige Zulassung von Livdelzi mit seinem einzigartigen Profil bietet ihnen eine wichtige neue Option. Wir freuen uns darauf, Gileads langjährige Erfahrung im Bereich Lebererkrankungen zu nutzen, um diese vielversprechende neue Behandlung allen zugänglich zu machen, die davon profitieren könnten.“
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